Investigadores del CIBERNED coordinados por un grupo del IDIBAPS identifican por primera vez en un estudio publicado en EMBO Molecular Medicine numerosos cambios en el epigenoma de pacientes con párkinson. La gran novedad del estudio es el hallazgo de alteraciones epigenéticas, hasta ahora poco exploradas, mediante un sistema de neuronas dopaminérgicas derivadas de pacientes con EP del Hospital Clínic de Barcelona.
El trabajo está coordinado por el Dr. Rubén Fernández-Santiago y el Dr. Mario Ezquerra del grupo de Párkinson y Trastornos del Movimiento del IDIBAPS y forma parte de un proyecto colaborativo CIBERNED dirigido por el Dr. Eduardo Tolosa. En el estudio han colaborado expertos en áreas como la epigenética (Dr. Ignacio Martín-Subero del IDIBAPS), la medicina regenerativa (Antonella Consiglio del Instituto de Bioingeniería de Cataluña) y la neurociencia (Miquel Vila, Vall d’Hebron Institut de Recerca), entre otros.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial cuyos mecanismos son poco conocidos. Esto se debe, en parte, al hecho de que las neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad se encuentran en una región cerebral profunda denominada sustancia nigra. Sólo se puede acceder a ella post-mortem después de muchos años de que el paciente padezca EP y cuando la mayoría de estas células han degenerado.
En el estudio, los investigadores aislaron células somáticas obtenidas por biopsia de piel de pacientes (fibroblastos), las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y las diferenciaron en neuronas dopaminérgicas. A continuación, analizaron el epigenoma y transcriptoma de las neuronas dopaminérgicas e identificaron por primera vez más de 2.000 cambios epigenéticos y de expresión génica, distribuidos a lo largo de todo el genoma de los pacientes.
“Estas alteraciones epigenéticas podrían tener gran importancia en la enfermedad de Parkinson ya que el epigenoma es el conjunto de mecanismos moleculares que permiten activar o desactivar la expresión del genoma”, afirma el Dr. Fernández-Santiago, primer firmante del trabajo. De hecho, los investigadores detectaron que la mayoría de los cambios epigenéticos afectan a regiones reguladoras denominadas enhacers y están relacionadas con el déficit de una red de factores de transcripción relevantes para el párkinson. Además, las alteraciones epigenéticas preceden a otros cambios moleculares característicos de la enfermedad, descritos anteriormente por este equipo en EMBO Molecular Medicine.
Otro gran avance es que el estudio compara por primera vez el epigenoma de pacientes con párkinson esporádico (90-95% de los casos) y párkinson familiar asociado a mutaciones en el gen LRRK2, descubriendo que ambas formas comparten idénticas alteraciones epigenéticas entre sí respecto a personas sanas. Estos resultados indican que las formas esporádicas y las formas familiares del párkinson podrían compartir mecanismos comunes, al menos desde el punto de vista epigenético, lo que abre la puerta a posibles tratamientos comunes en el futuro.
El trabajo también describe que las alteraciones epigenéticas detectadas en el párkinson no están presentes en fibroblastos, en células madre iPSC o en otros tipos de neuronas y se ponen de manifiesto específicamente sólo tras la diferenciación en neuronas dopamienérgicas. Estos resultados surgieren que la enfermedad de Parkinson podría tener un carácter sistémico y afectar de forma global al organismo, “es decir, que los mismos fibroblastos podrían tener ya algún tipo de defecto molecular, debido en parte a la historia ambiental del individuo y que sólo sería patogénico en las neuronas dopamienérgicas”, destaca Ezquerra.
El estudio representa la primera evidencia de que hay cambios epigenéticos que afectan a las neuronas dopamienérgicas en la EP y, por lo novedosos de sus resultados, posiciona a los científicos españoles en el campo de investigación emergente de la epigenética de las enfermedades neurodegenerativas.
Fuentes:
IDIBAPS – Científics espanyols descobreixen alteracions en l’epigenoma de les neurones diana del Parkinson
EMBO Molecular Medicine – Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson’s disease patients
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